法兰克福的历史可以上溯到公元前后，那时莱茵河和多瑙河是罗马帝国的北方边界，但两河并不相连，其间无险可守，因此罗马人修筑了连接两河的长城。这座长城固然不能与中国的长城同日而语，但也连绵数百里，从法兰克福附近经过。于是人们在这里设置了驻军营地，这一带成为边境要塞。随着罗马帝国的崩溃，这时军营圯毁，日渐荒芜，几乎被人遗忘，直到8世纪才再度兴起。
传说，一天拂晓，漫天大雾，查理大帝打了败仗，逃到美因河边，找不到向导，无法渡河。危急之中看见一只母鹿，朝水边走来，他注意看那鹿，果然，这只鹿涉水过河了，大军也随之过河，转危为安。为了纪念这件事，查理大帝下令在当地建筑一座城市，取名法兰克福，意思是法兰克人（日耳曼民族中的一支）的渡口。
公元794年法兰克福作为查理大帝的行都首次载入史册。此后法兰克福一直是德意志的重要政治舞台，目睹了多少大事件大庆典。神圣罗马帝国时期，皇帝由势力雄厚的诸侯即选帝侯选举。
1152年，选帝侯们首次在法兰克福聚会，选聘书巴巴罗萨即红胡子一世为帝。
1356年卡尔四世颁布金牛诏书，正式规定，选皇帝在法兰克福举行。
从1562年起，法兰克福又取代亚琛，成为皇帝加冕大曲举行地，前后有10位皇帝在这里加冕，登上皇帝宝座。神圣罗马帝国于1806年正式告终，从1816年到1866年，法兰克福又成为德意志邦联议会所在地。
1848年在席卷欧洲大陆的革命风暴中，德意志各邦组成德意志国民议会，在法兰克福举行会议讨论德意志的统一问题，是为德国统一前奏。
1866年法兰克福并入普鲁士，结束了从 1372年以来的帝国自由市的自治地位。
法兰克福一直是一个繁荣的商业城市，德国统一后，这里工业迅速发展，化学工业尤为突出。德国三大化学工业公司之一的赫希斯特（Hoechst AG）公司就是在法兰克福起家的。1914年法兰克福又创办了约翰·沃尔夫冈·歌德大学（现已发展到3.7万多学生）。第二次世界大战中，33次大轰炸摧毁了法兰克福80%的建筑，留下1700万吨垃圾。千年古城，变为一片废墟。战后法兰克福迅速重建，发展惊人，令人咋舌，今天除化学、电子、机械工业外，第三产业如交通、金融、博览事业更是蓬勃发展，市区一改旧观，高楼林立，法兰克福一跃成为国际知名的大都市。
